你是否會(huì)因接觸花粉而噴嚏不斷，或是困擾于品嘗海鮮導(dǎo)致的紅腫瘙癢？中國(guó)科學(xué)家敏銳地捕捉到了這類過(guò)敏反應(yīng)中的玄機(jī)，并嘗試把這種過(guò)度的免疫響應(yīng)轉(zhuǎn)化為對(duì)抗腫瘤的“新利器”。12月10日，相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。
圖為基于IgE致敏肥大細(xì)胞的靶向藥物遞送平臺(tái)構(gòu)建及其抗腫瘤機(jī)制示意圖。（課題組供圖）
醫(yī)學(xué)專家介紹，人體免疫系統(tǒng)中駐扎著一類反應(yīng)迅速的“哨兵”——肥大細(xì)胞，與啟動(dòng)緩慢的常規(guī)免疫不同，肥大細(xì)胞會(huì)在免疫球蛋白E（IgE）識(shí)別到特定抗原的數(shù)秒內(nèi)釋放裝載炎癥因子的囊泡，在局部引發(fā)炎癥反應(yīng)清除病原體，調(diào)動(dòng)免疫防御系統(tǒng)起到保護(hù)機(jī)體的作用。然而，肥大細(xì)胞在遇到海鮮、花粉、塵螨等常見(jiàn)環(huán)境抗原時(shí)，也可將它們判別為危險(xiǎn)信號(hào)，“過(guò)度防衛(wèi)”引起打噴嚏、皮疹甚至呼吸困難等過(guò)敏癥狀。
課題組負(fù)責(zé)人之一、浙江大學(xué)藥學(xué)院教授顧臻說(shuō)，肥大細(xì)胞的免疫過(guò)激與腫瘤組織的免疫抑制，在機(jī)制上存在潛在的關(guān)聯(lián)性。這啟發(fā)團(tuán)隊(duì)思考，是否可以在“過(guò)度”和“不足”間搭建一個(gè)橋梁，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)來(lái)破解免疫抑制的難題。
于是，研究團(tuán)隊(duì)嘗試把腫瘤抗原作為刺激肥大細(xì)胞活化的特定過(guò)敏原，通過(guò)將針對(duì)性識(shí)別腫瘤抗原的IgE抗體結(jié)合到肥大細(xì)胞表面，使其具備精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤的能力。
“將肥大細(xì)胞這一特殊的致敏細(xì)胞打造成靶向藥物，兼具精準(zhǔn)聚集和快速激活的優(yōu)勢(shì)。”顧臻介紹，利用腫瘤相關(guān)抗原作為“過(guò)敏原”，刺激肥大細(xì)胞在體內(nèi)主動(dòng)聚集至腫瘤部位，誘發(fā)“腫瘤過(guò)敏反應(yīng)”，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的精準(zhǔn)識(shí)別和迅速免疫激活，同時(shí)可作為“活細(xì)胞載體”裝載溶瘤病毒等藥物發(fā)揮療效。
后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在黑色素瘤、乳腺癌與肺轉(zhuǎn)移瘤等小鼠模型中，裝載溶瘤病毒的肥大細(xì)胞均呈現(xiàn)出明顯的腫瘤抑制效果，并顯著提升了腫瘤中T細(xì)胞的浸潤(rùn)及活化水平。
圖為裝載溶瘤病毒的肥大細(xì)胞透射電鏡圖片（左）；細(xì)胞內(nèi)部含有溶瘤病毒的顆粒的放大圖（中）；經(jīng)脫顆粒釋放到胞外的含有溶瘤病毒的顆粒透射電鏡圖（右）。（課題組供圖）
“這為未來(lái)的精準(zhǔn)治療提供了可能。”顧臻表示，每位患者的腫瘤抗原都可能成為引導(dǎo)肥大細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的“過(guò)敏信號(hào)”，從而實(shí)現(xiàn)為患者量身定制的腫瘤過(guò)敏免疫療法。“我們團(tuán)隊(duì)下一步將推進(jìn)患者特異IgE篩選流程、工藝放大優(yōu)化、以及與現(xiàn)有免疫療法的聯(lián)合策略等，并著手開(kāi)展臨床轉(zhuǎn)化工作。”
